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造血干细胞移植后TA-TMA早期预测生物标志物
造血干细胞移植相关的血栓性微血管病（TA-TMA）是一种移植后严重的全身性并发症，常表现为不受控制的微血管病性溶血性贫血（MAHA），伴有持续性裂红细胞增多、溶血标志物升高、血小板减少和微血管血栓形成，导致肾脏和其他器官的缺血性损伤[1,2]。TA-TMA也是非复发死亡（NRM）的一个重要因素，并与移植后较差的生存率相关[3]。早期阻断内皮损伤可能是防治TA-TMA的关键，早期发现TA-TMA很重要[4]。研究表明TA-TMA潜在的生物标志物包括可溶性选择素、内皮损伤标志物、炎症细胞因子、sC5b-9以外的补体级联成分或血栓标志物等（如图1所示）[5]。那么，关于TA-TMA的早期预测生物标志物有哪些？
图1 TA-TMA潜在的生物标志物
01 sC5b-9水平早期增加预测TA-TMA
sC5b-9作为可溶性补体膜攻击复合物，是补体途径激活的标志物（图2）[6]，被纳为TA-TMA的诊断指标之一，联合蛋白尿升高提示预后较差，需及早干预[7]。等通过对67例接受异基因造血干细胞移植的儿科患者进行研究（移植前和移植后第28天、56天、100天系统测量补体途径活性、组分和sC5b-9水平）[8]发现sC5b-9水平早期增加（第28天相较于基线）与移植后100天内TA-TMA的发生具有强而显著的关系（P = 0.002）（图3）。当计算第28天和第0天sC5b-9值的绝对差值时，ROC分析确定66 ng/ml的增加量是识别TA-TMA患者的最优阈值，其敏感性为90%，特异性为84%（AUC：0.869；95% CI 0.776–0.963），阴性预测值100%，阳性预测值27%。因此，sC5b-9的早期升高是后续发生TA-TMA的预测生物标志物。对于那些sC5b-9水平有显著增加的患者，应尝试进行早期且频繁的监测，以便及时做出后续治疗决策。
图2 补体系统激活途径
图3 移植后TA-TMA的发生与sC5b-9从基线至第28天的变化相关
02 Ba因子早期高水平预测TA-TMA
Ba是补体因子B裂解后的产物，当补体旁路途径异常激活时，Ba片段就像失控的齿轮，持续驱动扩增环运转，导致微血管内皮损伤可能呈指数级恶化（如图2所示）。
Okamura H等通过单中心巢式病例对照研究[9]（15例TA-TMA成人恶性血液病患者和15例非TA-TMA成人恶性血液病患者；移植前、移植后7天、28天、60天采样进行补体相关检测）发现TA-TMA患者在异基因造血干细胞移植后第7天的Ba蛋白水平异常且显著高于非TA-TMA患者（图4），且移植后第7天Ba作为TA-TMA预测因素的ROC曲线下面积（AUC）为0.88，Ba蛋白水平的阈值为869.1 ng/ml（图5），其阳性预测值（PPV）为100%，灵敏度为80%，特异性为100%。因此，异基因造血干细胞移植后第7天Ba蛋白水平是TA-TMA的有效预测生物标志物，可在更早的时间帮助临床识别TA-TMA的可能。
图4 TA-TMA患者与非TA-TMA患者的Ba蛋白水平变化 
图5 移植后第7天Ba蛋白水平预测TA-TMA的ROC曲线（阈值为869.1 ng/ml）
03 IL-6高水平预测TA-TMA
细胞因子在补体激活和内皮细胞活化过程中起着关键作用，尤其是白细胞介素-6（IL-6）作为一种促炎细胞因子可能激活内皮细胞。该团队通过对44例确诊TA-TMA患者（TA-TMA发病的中位时间为造血干细胞移植后 61.5 天）和44例非TA-TMA患者研究，发现IL-6水平超过正常上限（ULN）的2倍（P=0.002）是TA-TMA的独立危险因素（表1）。因此，IL-6是一种有前景的TA-TMA预测生物标志物。
表1 TA-TMA的预测因素分析
04 总结
综上所述，终末途径激活标志物sC5b-9[8]、补体因子B裂解产物Ba[9]、细胞因子IL-6[2]均有可能作为临床上有用的生物标志物来预警HSCT后TA-TMA的发生，从而帮助临床更好的管理受影响患者。期待更多相关的探索以期更好的改善患者的移植结局。
参考文献：
1. Li A, Sartain SE. Transplant-associated TMA: the conundrum of diagnosis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024 Dec 6;2024(1):206-213. DOI: 10.1182/hematology.2024000545.
2. Zheng R, Li L, Zhao J, et al. High level serum IL-6 predicts occurrence of TA-TMA. Bone Marrow Transplant. 2025 Mar;60(3):400-402. DOI: 10.1038/s41409-024-02478-x.
3. Acosta-Medina AA, Sridharan M, Go RS, et al. Clinical Outcomes and Treatment Strategies of Adult Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy: External Validation of Harmonizing Definitions and High-Risk Criteria. Am J Hematol. 2025 May;100(5):830-839. DOI: 10.1002/ajh.27651.
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7. 中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组. 造血干细胞移植相关血栓性微血管病诊断和治疗中国专家共识（2021年版）[J]. 中华血液学杂志,2021,42(03)：177-184.
8. Mezö B, Horváth O, Sinkovits G, Veszeli N, Kriván G, Prohászka Z. Validation of Early Increase in Complement Activation Marker sC5b-9 as a Predictive Biomarker for the Development of Thrombotic Microangiopathy After Stem Cell Transplantation. Front Med (Lausanne). 2020 Oct 6;7:569291. DOI: 10.3389/fmed.2020.569291.
9. Okamura H, Nakamae H, Shindo T, et al. Early Elevation of Complement Factor Ba Is a Predictive Biomarker for Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy. Front Immunol. 2021 Jul 13;12:695037. DOI: 10.3389/fimmu.2021.695037.
