【本文为转载文章，非原创。文章来源：医脉通，如有侵权，请及时联系我们】

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）自70年代临床应用以来，已成为根治多种血液病的主要手段。非清髓性异基因造血干细胞移植术后，急性移植物抗宿主病（GVHD）的发病率和死亡率均高。近期，《Lancet Haematology》杂志上发表了一篇预防GVHD的相关研究，该研究评估了西罗莫司联合标准预防方案（环孢素和霉酚酸酯）在急性GVHD预防中的疗效。研究结果如何呢？一起来看下。

研究方法

这项多中心，随机，3期试验分别在美国、丹麦和德国的9个HSCT中心进行。入组标准：可通过异基因HSCT治疗的晚期血液系统恶性肿瘤患者,Karnofsky评分≥60，年龄＞50岁，或者年龄≤50岁，考虑为高剂量移植前预处理方案相关毒性的高风险患者。患者根据由移植中心分层的适应性随机化方案随机分配，接受标准GVHD预防方案（环孢素和霉酚酸酯）或三药联合方案（环孢素，霉酚酸酯和西罗莫司）治疗。

所有患者均在HSCT前4、3、2天接受氟达拉滨（30mg/m2/天），并在HSCT当天（第0天）接受2或3Gy全身放疗。两个研究组的患者从HSCT前3天开始口服5mg/kg环孢素每日2次，且（在没有GVHD的情况下）从第96天到第150天逐渐减量。标准组的患者从第0天到第30天口服霉酚酸酯15mg每日3次，之后改为每日2次直至第150天，且（在没有GVHD的情况下）在第180天逐渐减量。三联药组的患者口服霉酚酸酯剂量与标准组相同，但在第40天停药；在HSCT前3天开始口服西罗莫司2mg每日1次，并调整以保持谷浓度在3-12ng/mL至第150天，且（在没有GVHD的情况下）在第180天逐渐减量。

主要终点是移植后第100天2-4级急性GVHD的累积发病率。次要终点是非复发死亡率，总生存率（OS），无进展生存率（PFS），3-4级急性GVHD的累积发病率和慢性GVHD的累积发病率。对所有接受治疗并接受移植的患者进行疗效和安全性分析。根据不良事件的常用术语标准（CTCAE）评估毒性反应。基于预先中期分析结果是无益的，根据数据和安全监测委员会的建议于2016年7月27日提前结束了研究（NCT01231412）。

研究结果

2010年11月1日至2016年7月27日，研究共招募180名患者，其中167名患者接受了完整的研究干预，并纳入安全性和疗效分析：标准组77名患者，三联药组90名患者。

中位随访时间为48个月（IQR 31-60），与标准组相比，三联药组在第100天2-4级急性GVHD的累积发病率较低（26％[95％CI 17-35] VS 52％[95％CI 41-63]）（如下图）。

1年和4年后，三联药组的非复发死亡率增加至4％（95％CI 0-9）和16％（95％CI 8-24），标准组增加至16％（95％CI 8-24）和32％（95％CI 21-43）（如图A）。
HSCT后1年两组之间的复发或进展累积发生率无差异（三联药组为19％[95％CI 11-27]，标准组为21％[95％CI 12-30]）； HSCT后4年两组之间的复发或进展累积发生率也无差异（三联药组为25％[95％CI 16-34]，标准组为27％[95％CI 17-37]）（如图B）。

三联药组1年和4年PFS分别为77％（95％CI 68-85）和59％（95％CI 49-70），标准组分别为64％（95％CI 53-74）和41％（95％CI 30-53％）（如图C）。
三联药组1年和4年OS分别为86％（95％CI 78-93）和64％（95％CI 54 -75），标准组分别为70％（95％CI 60-80）和46％（95％CI 34-57）（如图D）。

两组的3-4级急性GVHD累积发病率无差异（三联药组为2％[95％CI 0-5]，标准组为8％[95％CI 2-14]；HR=0.55 [95％CI 0.16-1.96]；p=0.36）；慢性GVHD累积发病率也无差异（三联药组为49％[95％CI 39-59]，标准组为50％[95％CI 39-61]；HR=0.94[95％CI 0.62-1.40]；p=0.74）。在两组中，最常见的4级CTCAE或更强的毒性反应发生于肺部。

结论
与单独使用环孢素和霉酚酸酯治疗的患者相比，将西罗莫司加入环孢素和霉酚酸酯可显著降低急性GVHD患者的比例。基于这些结果，环孢素、霉酚酸酯和西罗莫司的联合治疗方案已成为Fred Hutchinson癌症研究中心用于非亲缘非清髓HSCT治疗患者的新标准GVHD预防方案。

参考文献：Brenda M Sandmaier, Brian Kornblit, et al. Addition of sirolimus to standard cyclosporine plus mycophenolate mofetil-based graft-versus-host disease prophylaxis for patients after unrelated non-myeloablative haemopoietic stem cell transplantation: a multicentre, randomised, phase 3 trial. The Lancet Haematology, June 24, 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3026(19)30088-2.